Через пятнадцать лет после исчезновения «Ностромо» Аманда Рипли получает шанс узнать судьбу матери. Найденный бортовой самописец доставлен на торговую станцию «Севастополь». В Alien: Isolation поиск записей приводит героиню в место, где жители напуганы неизвестным существом и не доверяют друг другу.

Камера показывает происходящее от первого лица. Аманда собирает материалы, создаёт приспособления и пользуется системами станции, чтобы пройти дальше. Датчики помогают следить за угрозой, но Чужой реагирует на действия и поведение своей добычи, поэтому заранее надёжного маршрута нет.

Обычного боя, после которого преследователь исчезнет навсегда, здесь не предусмотрено. Можно скрываться, отвлекать его или временно сдерживать доступным оборудованием, включая огнемёт. Нехватка ресурсов заставляет выбирать между расходом снаряжения и осторожным обходом. По мере исследования задача выжить остаётся связанной с поиском правды об Эллен Рипли.