В Commander: Conquest of the Americas игрок выбирает одну из семи европейских стран XVI века и отправляется осваивать неизведанные земли Америки, основывая там колонии. В союзники можно привлечь как европейских партнёров, так и коренное население.

Колонизатор начинает с отрядом из 50 человек. Нужно строить больницы, дворцы и церкви, добывать ресурсы и производить сырьё для выгодной продажи. Каждое здание даёт бонусы, ускоряющие рост города, а основная цель — прибыль. Товары отправляют в другие колонии или продают конкурентам; можно также атаковать их торговые суда.

Морские сражения используют полноценную RTS-механику: игрок управляет либо флотом из 30 кораблей, либо отдельным судном. По мере расширения поселения в городе становится больше «новых американцев». Мир игры простирается от Карибского моря до Гудзонова залива. Для надёжной защиты укрепляют форты и строят мощные линкоры.

Достичь цели можно одним из двух способов: получить высший статус и полную независимость либо захватить все доступные колонии, чтобы создать величайшую империю на новых землях.