Borderlands 2 продолжает сюжет оригинальной игры. Это шутер от первого лица с развитием способностей и пассивных улучшений, характерным для ролевых приключений. По сравнению с первой частью здесь больше внимания уделено истории, а редактор оружия стал продвинутее: новые модификации для него открываются по мере прохождения.

Особенности оружия зависят от производителя. У Даль снижена отдача и есть стрельба очередями; оружие Тедиор не оснащено дополнительными магазинами, а для перезарядки его бросают во врагов, словно гранату, чтобы оно взорвалось. Гиперион связан с антагонистом, а его оружие становится точнее по мере стрельбы. Маливанское вооружение накладывает на противников стихийные эффекты, например заморозку или отравление. Владов выпускает оружие с самой высокой скорострельностью. Пули Торрг летят медленно, зато взрываются. Джейкобс наносит огромный урон, но имеет небольшой боезапас; у Бандита большие магазины, однако перезарядка занимает много времени.

До начала кампании игрок выбирает одного из шести персонажей. У каждого своя предыстория, способности, ветка развития и характеристики. Персонажи не ограничены конкретным типом оружия, поэтому могут пользоваться разными видами вооружения. Во время путешествий герой получает задания от персонажей под управлением искусственного интеллекта и с досок объявлений. За их выполнение дают оружие, опыт или эридий — редкий металл, который служит местной валютой.

В истории вновь появляются герои первой игры, в том числе робот Железяка и Красавчик Джек — главный антагонист обеих частей. Задача протагониста — свергнуть диктатуру Джека на Пандоре.