В Apocalypse Express нужно провести поезд через территории, занятые врагами, и выбраться из убежища, которое было домом всю жизнь, чтобы увидеть, что осталось от внешнего мира. Путь приходится прокладывать по карте с местами из прошлого. Поезд постоянно атакуют, поэтому успех зависит от того, насколько хорошо игрок управляет составом и защищает его.

Во время поездки приходится одновременно тушить пожары, чинить транспорт, добывать ресурсы и отражать нападения. Системы выходят из строя, планы рушатся; чтобы машина продолжала работать, нужно быстро реагировать и решать, что важнее. За всем сразу уследить нельзя, поэтому игроку постоянно приходится переключаться между системами поезда.

Тактика строится на модулях в вагонах: каждый из них дает отдельную способность. Для прямого боя можно выбрать пушки, турели и ракетные установки. Другой вариант — оборонительная сборка, которая выводит врагов из строя, блокирует выстрелы и помогает контролировать повреждения, сохраняя поезд целым. Можно также создать скоростную машину или систему, работающую полностью автономно.