Alice: Madness Returns продолжает American McGee’s Alice в жанре экшен-адвенчуры с платформенными элементами. Главная героиня — Алиса Лидделл, пережившая психологическую и эмоциональную травму из-за гибели родителей в пожаре. После выписки из психиатрической больницы она поселилась в приюте для сирот с душевными расстройствами, которым руководит доктор Ангус Бамби. Галлюцинации не оставляют Алису, и она вновь оказывается в Стране чудес: там ей предстоит понять себя и попытаться справиться с внутренними мучениями.

В отличие от первой игры, действие разворачивается и в вымышленном мире, и в реальном Лондоне. На городских улицах нет врагов, а Алиса не может применять оружие, прыгать или использовать способности. Сюжет в этой части подают прежде всего разговоры с разными NPC.

Показатель рассудка, изображённый розовой веткой, заменяет запас здоровья. Когда он падает до низкого уровня, Алиса впадает в Истерию — состояние, подобное ярости. В остальном игровой процесс строится вокруг платформенных испытаний: нужно отыскивать рычаги, ломать преграды и преодолевать препятствия. По ходу истории встречаются мини-игры в жанре салочек.

В уровнях спрятаны свиные пятачки: если наполнить их перцем, Герцогиня выдаст бонусы. В распоряжении Алисы необычные предметы — Вострый нож, Лошадка на палке, Перечница, Чайная пушка, Часовая бомба и Зонт. В игре пять разновидностей противников с разным уровнем сложности; они относятся к двум группам: Погибель и Карточная стража. Хотя игра опирается на повести Льюиса Кэрролла, она представляет собой самостоятельное произведение.