Сиквел подхватывает сюжет после финала первой игры, но семейная распря здесь превращается в противостояние мирового масштаба. Над первобытным Зенозоиком нависла угроза диктатора Голема, сменившего Отца-Мать. Гхат и Римат вместе борются за независимость аборигенов; чтобы добиться окончательной победы, им предстоит объединить семью и оставить ссоры позади.

В Zeno Clash 2 больше возможностей для исследования: помимо драк, можно изучать Зенозоик, искать примечательные места и гулять по локациям. Игроку доступна помощь местным жителям, а также поиск магических предметов, усиливающих персонажа. Так, световая сфера под солнцем или луной обрушивает на врагов цепочки энергетических снарядов. Другой артефакт — амулет, связывающий здоровье противников: гибель одного из них распределяет полученный урон между обоими.

В бою персонажи полагаются прежде всего на кулаки и грубую силу, поддерживая таким способом закон и порядок. Противника можно бить руками и ногами, оглушить сильным апперкотом, уклониться от атаки и ответить контрударом. Встречаются и другие средства — нечто вроде молотка, огнестрельное оружие и бомбы, однако боеприпасы время от времени заканчиваются, вынуждая снова драться кулаками. Можно улучшать Гхата, призывать союзников и пройти основную кампанию вместе с другом. Сражения также позволяют выполнять комбо, блокировать атаки и осваивать новые комбинации приёмов.