После взрыва в Халстедоме Гэт становится целью преследования и вынужден бежать вместе с Дэдрой. Их путь проходит через Зенозоик — странный мир, где необычные существа и привычные человеческие мотивы соседствуют в одной истории. Zeno Clash показывает путешествие от первого лица, но основу большинства столкновений составляет рукопашный бой.

Схватки требуют держать противника перед собой, выбирать дистанцию и соединять удары в комбинации. Перед боем игра представляет очередных соперников, подчёркивая сходство с файтингом. Уровни следуют друг за другом по заданному маршруту, а продвижение связано с преодолением подготовленных встреч.

Кроме кулаков, встречаются арбалет, мушкет, необычные пистолеты и взрывное оружие. Для ближнего боя можно использовать палку или тяжёлый молот. Оружие различается скоростью, дальностью и удобством, поэтому меняет привычный ритм драки. При этом оно дополняет телесные столкновения, а не превращает всё прохождение в обычную стрельбу издалека. Сюрреалистическое окружение сопровождает историю бегства и выяснения причин конфликта.