В Train Sim World 6 доступны три международные железнодорожные сети. На американской электрифицированной линии NJ TRANSIT Morristown можно водить электропоезда Arrow III EMU и локомотивы ALP-46. Вдоль побережья Девона проходят рейсы GWR на поездах Intercity Class 802 — это маршрут Английской Ривьеры. Немецкая линия Bahnstrecke Leipzig - Dresden предназначена как для пассажирских, так и для грузовых перевозок. Она проходит по старейшей в Германии магистрали дальнего следования; среди доступной современной техники — ICE-T и BR 442.

Каждая поездка меняется под влиянием динамических условий. Случайные происшествия и неисправности могут вызвать задержку сигналов, внезапное снижение разрешённой скорости или отказ оборудования. В таких ситуациях машинисту нужно вмешаться напрямую. Звуковые объявления на станциях и в поездах сообщают сведения о рейсах, а пассажиры в вагонах делают окружающий мир более оживлённым.

Некоторые возможности выводят игрока за пределы кабины. В свободной езде можно назначить любой поезд на любой маршрут и отправиться в незапланированный рейс, пока вокруг продолжается движение по расписанию. Режим кондуктора предлагает другой взгляд на работу: проверку билетов и управление дверями. Такое взаимодействие задаёт иной темп. Дополнительные варианты занятия — фотографирование и смена путей.