This War of Mine рассказывает о группе людей, оказавшихся в городе, осаждённом повстанцами. Днём они остаются в доме: налаживают повседневную жизнь, помогают друг другу и сообща выполняют задания. Ночью же персонажи отправляются за припасами в опасные вылазки, где возможны убийства и гибель. Игра показывает будни мирных жителей, на чью жизнь легла тяжесть войны; разработчики подчёркивают, что изображают войну без прикрас, а романтический образ героизма называют чушью и пропагандой.

Гражданская война погрузила происходящее в хаос и мрак. При развитой системе изготовления предметов ресурсов всё равно не хватает: отряду и другим мирным жителям нужны еда, вода и вещи для быта. Ночью руководитель группы или одиночка рискует отправиться на поиски как можно большего количества полезных находок.

В убежище со временем появляются новые люди, сменяя погибших: смерть угрожает каждому. Персонажи устают, голодают и испытывают жажду. Холод может привести к болезни, а в жару они снимают верхнюю одежду. Если обитатель убежища впадает в уныние, он способен уйти, прихватив часть запасов, или покончить с собой.