Высокие шпили окружают Diamond City — изолированный анклав, чьим улицам угрожают потусторонние силы. В этой мрачной игре-симуляторе алхимик одновременно занимается исследованиями и ведёт торговлю, развивая лавку, куда приходят люди и гости из иных миров. Успех торговли и научных открытий зависит от разумного распределения ресурсов.

Работу в подземных биомах можно поручить биоинженерным помощникам: они трудятся круглосуточно. Чтобы добыча ресурсов на грядках шла без перерывов, игрок создаёт автономных работников и следит за психическим состоянием рабочей силы, поддерживая её производительность. Игрок может выращивать свыше 100 культур, каждая из которых имеет уникальные модификаторы мутаций; при этом игровой процесс не ограничен земледелием.

Игрок разыскивает редкие рецепты, чтобы с помощью дерева навыков усиливать алхимические артефакты. Игрок заключает союзы с городскими преступными объединениями и религиозными культами. Отношения с влиятельными группировками существенно влияют на игру: от их интересов зависит, как будет развиваться сюжетная линия.

Исследуя мрачный мир, игрок открывает возможность общаться с центральными героинями, у каждой из которых своя история. Сюжетные линии охватывают шесть центральных персонажей. В числе доступных занятий — высокоставочные карточные партии и ловля древних божеств во время рыбалки.