В Terminator: Resistance игрок становится рядовым Джейкобом Риверсом — бойцом сопротивления, связанного с группой Джона Коннора. Этот шутер от первого лица рассказывает историю, предшествующую событиям первых двух фильмов. Риверс и его товарищи противостоят Скайнет и созданным ею боевым роботам.

Действие разворачивается в постапокалиптическом Лос-Анджелесе 2028 года. По заданиям командира герой отправляется на миссии и вступает в бои с силами Скайнет: в ходе игры предстоит стрелять, устранять врагов и выполнять поручения. У истории несколько возможных финалов, а решения и поступки игрока меняют её развитие и результат.

Во время вылазок можно собирать предметы и материалы, а затем продавать их или обменивать на более нужные вещи. Риверс может улучшать оружие: добавлять оптический прицел, гранатомёт или новую рукоять, повышать урон и менять другие характеристики. Для каждого улучшения требуется определённое количество материалов.

Побочные задания приносят внутриигровые деньги или полезные ресурсы. Обычные и редкие находки встречаются как в боях, так и в безопасных местах. С второстепенными героями можно разговаривать и выбирать реплики; от выбора в диалоге зависит, будут ли они относиться к протагонисту лучше или хуже.