System Shock 2 вновь рассказывает о борьбе человечества с искусственным интеллектом SHODAN. После событий первой игры его считали окончательно побеждённым, однако экспедиция на Тау Кита опровергла это. Герой приходит в себя в криокамере передового космического корабля «Фон Браун» и обнаруживает, что выживших среди экипажа не осталось. Из темноты доносится загадочный голос, который отдаёт ему распоряжения, а тела и сознание членов команды захватила инопланетная сущность по имени Многие. Безымянному космолётчику предстоит по очереди противостоять угрозам человечеству; останется ли SHODAN в итоге уничтожен навсегда, неизвестно.

Для героя доступны три специализации. Морпех отличается крепким здоровьем и умением обращаться с оружием. Хакер способен без труда проникать в корабельные системы и управлять отсеками. Псионик владеет экстрасенсорными способностями.

Продвигаясь по уровням и изучая «Фон Браун», персонаж развивает умения и проходит тренировки, чтобы лучше взламывать компьютеры, точнее стрелять и эффективнее атаковать врагов. Его можно укреплять бронёй и имплантами, а для разнообразного оружия подбирать разные боеприпасы. Однако инвентарь не вместит всё найденное, поэтому предметы и бонусы приходится выбирать обдуманно. Ресурсы на улучшения тоже стоит расходовать осмотрительно: внутриигровой валюты на развитие всех навыков не хватит.