Александр Дегтярёв приходит в Зону с конкретным поручением: выяснить, почему потерпели крушение военные вертолёты и что произошло с участниками экспедиции. Герой «Зова Припяти» — майор и оперативник Службы безопасности Украины, а не случайный искатель богатства. Для выполнения задания ему приходится обследовать места аварий и разбираться в обстоятельствах происходящего, общаясь с теми, кто живёт в опасном районе.

История продолжает события «Тени Чернобыля». После действий Стрелка и отключения Выжигателя мозгов открывается путь в центральные области Зоны. Туда стремятся сталкеры, рассчитывающие найти ценные артефакты, однако исчезновение одной преграды не делает путешествие безопасным. Дегтярёв действует среди людей со своими интересами, и решения в разговорах и заданиях могут повлиять на дальнейшие события. Помощь встреченных обитателей пригодится и для расследования.

Исследование охватывает болотистый Затон, промышленный район завода «Юпитер» и оставленную жителями Припять. За знакомыми видами заброшенных построек скрываются аномальные угрозы; внезапные выбросы требуют искать укрытие. Это вымышленная научно-фантастическая Зона вокруг Чернобыльской АЭС, хотя часть мест создавалась по реальным прототипам. Игровую историю не следует принимать за документальный рассказ об аварии.

Встречи с химерами и бюрерами требуют разных решений. Ночной хищник и мутант с телепатическими способностями опасны по-своему, а обновлённое поведение противников заставляет внимательнее подходить к столкновениям. Для подготовки есть усовершенствованная система модернизации оружия и защитного снаряжения. Возможность поспать и дождаться нужного времени помогает организовать передышки между выходами.

Продолжение использует обновлённый X-Ray и развивает симуляцию жизни A-Life. Дополнительные задания и новые персонажи расширяют расследование за пределы осмотра вертолётов. Итоги прохождения зависят от сделанного игроком, поэтому выбор спутников, отношение к другим сталкерам и выполнение поручений имеют последствия, которые проявляются по мере движения к завершению истории.