В Civilization VI небольшое поселение постепенно становится государством. Пошаговые решения определяют строительство городов, научное развитие, дипломатию, торговлю и войны. Ландшафт и ресурсы влияют на размещение построек, а уникальные юниты и сооружения цивилизации помогают выбрать собственный путь развития.

Отношения с соседями не сводятся к сражениям: союзы и обмен могут оказаться важнее захвата территории. Города-государства предоставляют разные бонусы, если наладить с ними взаимодействие. Их основные специализации связаны с культурой, промышленностью, войной, религией, наукой и торговлей.

Чудеса света, технологии и растущие возможности армии меняют приоритеты по ходу кампании. Противники под управлением ИИ развиваются одновременно с игроком, поэтому приходится следить за их успехами и намерениями. Вражда между конкретными народами не задана навсегда: дипломатическая обстановка складывается в самой партии.