Действие Saints Row 2022 происходит в Санто-Илесо — крупном городе на юго-западе США. Игрок становится главой банды Святых. Среди её участников — Нина, разбирающаяся в механике и автомобилях, диджей и опытный вор Кевин, а также рассудительный предприниматель Эли. Святым предстоит сразиться с тремя противниками: Los Panteros, сильными в рукопашной схватке, тусовщиками The Idols и влиятельной корпорацией Marshall Defense Industries.

В Санто-Илесо девять районов. Среди них — Ранчо Провденсио, Эльдорадо, известный азартными развлечениями, Монте Виста, а также пригородные и сельские территории. У каждого района свои персонажи и жители. Чтобы расширить влияние Святых, нужно отбирать районы у соперничающих группировок. На свободных участках можно обустраивать нелегальный бизнес, предварительно выкупив землю. Транспорт разрешается покупать или угонять; машины можно ремонтировать и улучшать.

В распоряжении игрока оружие ближнего боя и разнообразные огнестрельные средства: пистолеты, дробовики, винтовки, ракетницы и гранаты. В серии впервые появился вингсьют. Можно настроить собственного героя или членов банды: выбрать пол и цвет кожи, добавить татуировки, шрамы и другие особенности. Для персонажей доступны одежда и аксессуары, внешний вид которых можно дополнительно менять, в том числе выбирать цвета и логотипы.

Перезапуск оставляет в стороне безудержный юмор прежних частей и стремится к более реалистичной, приземлённой подаче. Кампания включает главные и побочные задания. Чтобы открыть некоторые из них, необходимо развивать бизнес-империю и укреплять финансовое положение Святых.