Когда герой возвращается в проект Saints Row 2, всё резко меняется: игрок вновь управляет протагонистом первой части. Начать предстоит с побега из тюрьмы и освобождения Джонни Гэта, напарника, находящегося в зале суда. Направляясь в Стилуотер, герои решают возродить «Святых с 3-ей улицы». Они обустраивают убежище на городской окраине, нанимают троих головорезов для сбора сведений о других бандах и отправляются в шахты, намереваясь отнять их у бездомных.

Затем игрок решает, против какой банды начать войну, и от этого выбора зависит развитие сюжета. Дети Самеди — раста-группировка, следующая религии Вуду и поклоняющаяся Богу Смерти. Их машины и одежда исключительно зелёные; пока война не началась, они безобидны. Во главе стоит Генерал, передвигающийся на лимузине с шестью колёсами.

Ронины называют себя бывшими самураями, хотя это представление разделяют лишь сами члены банды. Они контролируют север Стилуотера и ездят на дорогих автомобилях и мотоциклах в жёлто-чёрной гамме. Согласно легенде, главарь по имени Г.Г. владеет бизнесом в Японии, но остался здесь из верности Бусидо.

Братство состоит из бедняков: они ездят на дешёвых грузовиках и носят с собой лом либо молоток. Святым предлагают сотрудничество с распределением 20/80, однако протагонист такой расклад отвергает и устанавливает долю 100/0. Опасности от них ожидать не стоит; из музыки они предпочитают тяжёлую.

Сильнейшей группировкой считается Ultor. После гибели мэра Стилуотера она захватила торговые центры, магазины и прочие крупные торговые точки. В её распоряжении есть отряд спецагентов в одежде с эмблемой Ultor.

После убийства главаря любой банды её транспорт автоматически появляется в гараже игрока. Saints Row 2 сочетает шутер, слешер и экономический симулятор с видом от третьего лица. Во время игры можно менять внешность, пол и голос персонажа, а также другие параметры его кастомизации. Кроме того, игрок может приобрести отдельный магазин или целую сеть заведений, чтобы получать от них прибыль. Предусмотрены кооперативный и многопользовательский режимы.