Это хоррор от третьего лица о Клэр Редфилд, сестре Криса из первой игры. В поисках брата она прибывает на остров Рокфорт и оказывается в тюрьме. 21 декабря 1998 года охранник Родриго Хуан Раваль отпирает её камеру и объявляет, что она свободна: Т-вирус распространился по острову, почти все погибли, а его жители превратились в живых мертвецов.

Сюжет продолжает истории оригинальных игр серии. Помимо Криса Редфилда и Альберта Вескера, Клэр встретит Стива Бернсайда, Альфреда и Алексу Эшфордов и других персонажей. Основы игрового процесса остаются верны традициям Resident Evil и меняются мало. При этом Клэр может одновременно стрелять из двух узи. Камера остаётся неподвижной: она сама выбирает позицию и показывает заранее подготовленные ракурсы.

На пути героини встретятся многочисленные зомби, заражённые собаки и другие существа, изменённые вирусом и ставшие кровожадными. Исследуя старую тюрьму, подводную базу и особняк Эшфордов, нужно будет не только отбиваться от врагов, но и решать сложные головоломки. Поскольку инвентарь Клэр ограничен, ненужные предметы и оружие можно оставить в сундуках в комнатах сохранения.

После завершения сюжетной линии открывается множество скрытых режимов. В Battle Game нужно очистить территории от нежити и победить босса. Этот режим доступен за Клэр и Криса; позднее открываются Вескер и Стив, а также дополнительные костюмы.