События Resident Evil 4 происходят спустя шесть лет после заражения Раккун-Сити. Кеннеди служит в правительстве США, и осенью 2004 года его направляют в Испанию разыскать Эшли Грэм — похищенную дочь президента. За похищением стоит загадочная организация «Лос-Иллюминадос». На расстоянии за действиями Леона следит и помогает ему американский правительственный агент Ингрид Ханниган. Когда он добирается до испанской деревни, обычное задание оборачивается кошмаром. Там же появляется Ада Вонг: она действует от имени Альберта Вескера и намерена добыть образцы паразита «Лас-Плагас».

Игровой процесс стал поворотным для серии RE: в нём больше экшена, но сохраняются пугающие эпизоды. Прицеливание показано из-за плеча Леона; во время стрельбы и перезарядки двигаться нельзя. Противники действуют сообразительно: стараются зайти героям за спину, а также способны выбивать забаррикадированные двери и преодолевать другие преграды. После прохождения сюжета открывается режим «Наёмники»: на небольших аренах нужно расправляться с врагами и набирать как можно больше очков.

Графика выполнена на высоком уровне. По мере игры сражения усложняются, поэтому приходится выживать, экономить патроны и поскорее искать выход из опасных передряг. Атмосфера и тревожная музыка усиливают погружение в схватки с чудовищами.