Чтобы спасти Эшли, дочь президента, Леон Кеннеди отправляется в испанскую деревню Пуэбло. Местные жители подчиняются культу Лос Иллюминадос: его глава Лорд Саддлер управляет ими с помощью паразита Лас Плагас.

Леон побывает в деревне, замке — фамильном поместье Рамона Салазара — и на острове. В каждой локации его ждут свои противники и боссы. Среди них — глава деревни Биторез Мендес, фанатики Салазара, вооружённые военные и бывший напарник Леона Джек Краузер, которому ввели штамм вируса Плага. В истории также появляются Ада Вонг и Альберт Вескер, преследующие собственные цели.

Ремейк сохраняет основу сюжета, добавляя новые сюжетные линии и расширяя истории второстепенных героев. Управление переработано, графика обновлена; вместо привычной темы живых мертвецов игра сосредоточена на людях, которыми паразит управляет словно марионетками.