Алекс Мерсер приходит в себя без воспоминаний и обнаруживает способности, меняющие его тело. Поиск собственного прошлого приводит к тайнам организации и эпидемии, охватившей Нью-Йорк. Военные считают его угрозой и преследуют, пока сам герой пытается разобраться в происхождении своих сил.

Prototype сочетает экшен от третьего лица со свободным исследованием Манхэттена. Мерсер бегает по стенам, совершает огромные прыжки и быстро перемещается между районами. Он способен принимать облик других людей и получать их воспоминания, что помогает в расследовании и проникновении.

В бою тело превращается в оружие или защиту: можно менять атакующие формы, использовать клинки, щит и броню. Дополнительные режимы зрения помогают обнаруживать цели и заражённых. Главные и побочные задания постепенно открывают новые возможности; сверхчеловеческая сила позволяет противостоять не только пехоте, но и танкам с вертолётами.