Neon Inferno соединяет элементы двухмерного run-and-gun и галерейного шутера в сайд-скроллере. Герои могут атаковать врагов на обоих планах — переднем и заднем. Bullet Time позволяет отбивать снаряды противников, а захват транспорта помогает настигать цели.

Действуют в этой истории наёмные убийцы Анджело Морано и Мариана Витти. Они служат криминальному синдикату Семья и устраняют его конкурентов. Их цель — получить полный контроль над городским полем битвы. Для этого персонажам доступны многочисленные улучшения и разные виды оружия, помогающие изменить соотношение сил в свою пользу.

События разворачиваются в Нью-Йорке 2055 года — антиутопическом городе, охваченном беззаконием и войнами между группировками. Его неоновые киберпанк-пейзажи выполнены в пиксель-арт-стиле. Подобранная музыка поддерживает атмосферу упадка и непрекращающегося противостояния, усиливая напряжение.

В конце каждой миссии героев ждёт уникальный босс: у каждого есть несколько фаз и разнообразные атаки, поэтому победа проверяет навыки игрока. Пройти игру можно в кооперативе с другом. Аркадный режим предлагает самое суровое испытание — завершить весь путь, не потеряв единственный кредит.