На планете Таллон 4 охотница за головами Самус Аран принимает сигнал бедствия. На борту пиратского корабля она находит экспериментальный Фазон. Чтобы остановить распространение вещества и не допустить межгалактической угрозы, Самус предстоит сразиться с Мету Ридли. Игровой процесс сочетает быстрые бои с многочисленными противниками и несложные головоломки.

Самус носит модифицированный экзоскелет Чозо: он защищает её от внешних угроз и предоставляет особые способности. Броню можно дополнить слотами для оружия, визорами, защитой от осадков и другими модификациями. С помощью специального визора героиня изучает окружение, выявляя полезные предметы и объекты, с которыми можно взаимодействовать; среди доступных улучшений есть Термальный и Рентгеновский визоры. Арсенал включает разнообразное футуристическое оружие — от лазерных лучей и ракет до ударных волн и других пушек.

Самус может превращаться в морф-шар, чтобы преодолевать узкие проходы и добираться до скрытых мест. Для этой формы предусмотрено несколько модификаций, улучшающих костюм: например, можно атаковать противников взрывом или применять болл-буст для стремительного рывка вперёд.