Солид Снейк отправляется на операции в мире конфликтующих военных корпораций. В Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots он пытается сорвать планы Ликвида, связанные с технологиями управления бойцами. Наномашины стали частью военной системы, а опыт агента нужен для проникновения на контролируемые противником территории.

Камера расположена за персонажем. Можно обходить посты незаметно, пользоваться оружием или обезвреживать врагов вблизи. Обстановка позволяет устраивать ловушки и скрывать выведенных из строя солдат. Напряжение влияет на действия Снейка, включая стрельбу: преследование и условия среды мешают сохранять точность.

Костюм OctoCamo меняет маскировку под окружение. Solid Eye помогает рассмотреть удалённые цели и работать при слабом освещении, а робот Metal Gear Mk.II служит разведчиком, средством связи и помощником для оглушения противника. У Дребина можно пополнять и улучшать вооружение за игровые очки. Выбор оборудования дополняет скрытное прохождение каждой операции.