Обычная поездка меняет жизнь Томми Анджело: в его такси садятся двое людей Сальери, пытающихся уйти от преследователей. После этого конфликт двух преступных семей затрагивает и водителя. Спасаясь от людей Морелло, он обращается за помощью к Сальери и постепенно становится частью его организации.

Mafia: The City of Lost Heaven рассказывает о нескольких годах этой жизни. Чем больше Томми зарабатывает и чем выше поднимается, тем опаснее становятся поручения. На фоне американских тридцатых, сухого закона и Великой депрессии личная история превращается в криминальный триллер о цене такого успеха.

Погони, угоны, перестрелки и торговля нелегальным спиртным связаны сюжетной кампанией. Вид от третьего лица используется и во время пеших эпизодов, и при вождении. Можно носить несколько образцов оружия, но крупное вооружение занимает отдельное место.

Город Лост-Хэвен служит пространством для поездок и заданий. Архитектура, костюмы, автомобили и музыка передают образ эпохи; машины напоминают реальные модели, хотя их названия изменены. Это оригинальная игра 2002 года, позднее получившая отдельный ремейк, а не сама версия 2020 года.