GRIME 2 переосмысляет привычные рамки метроидвании благодаря необычной механике поглощения врагов. Их останки становятся основой для смертоносных форм, а специальные щупальца дают возможность ловить атаки противника и сразу направлять его силу против него. Удачное поглощение добавляет новые приемы и делает героя всё более универсальным в бою. Чтобы преодолевать пространственные головоломки, нужно сочетать полученные мутации. Сражения с крупными боссами требуют тактической выдержки и постоянной смены боевого плана. Биомасса, накопленная в ходе игры, идет на повышение основных характеристик и усиление боевых возможностей.

Мир игры сложен из пульсирующей органики и холодных минеральных образований. Его главный герой — таинственный Бесформенный, пытающийся понять устройство этого гротескного измерения. Путь ведет его в глубочайшие впадины чужого мира, где он ищет разгадку собственного происхождения. По неисследованным землям разлита мрачная атмосфера упадка и безысходности. Местные существа отличаются искривленными пропорциями и ведут себя непредсказуемо, а выживание среди смертоносной флоры требует постоянной приспособляемости. В лабиринтах внимательных исследователей ждут тайники и редкие артефакты.