Действие Ghostrunner разворачивается в мрачном киберпанковом будущем. Уцелевшие люди нашли последнее убежище в Дхарме — городе-башне, а импланты разделили население на касты. Пока верхушка общества процветает и забирает ресурсы у остальных, город погружается в бедность, голод, хаос и преступность. Неравенство приводит к восстанию, участником которого становится герой.

Протагонист исследует мир, чтобы раскрыть тайну собственного происхождения, и должен отыскать Ключницу — правительницу мегаполиса. Мара безжалостна к людям, живущим в бедности. Чтобы одолеть её, герою предстоит подняться на вершину башни, где она обитает. На пути встретятся многочисленные сторонники Мары, и с ними придётся сражаться.

Схватки происходят как в физическом мире, так и в киберпространстве; в бою используются различное вооружение и оружие ближнего боя. Герой — лучший мечник своей эпохи, вооружённый мономолекулярной катаной. Ему помогают отточенные рефлексы, смертоносная боевая техника и способность уходить от вражеских пуль. Сражения стремительны: одного удара может хватить, чтобы убить и персонажа, и противника.