BioShock Infinite сочетает шутер от первого лица с элементами ролевого приключения и научной фантастикой, выдержанной в духе стимпанка. Действие разворачивается в 1912 году в альтернативном мире, в Колумбии — парящем городе Соединённых Штатов. Игрок управляет частным детективом Букером Девиттом, которому поручено разыскать Элизабет. Вскоре после её обнаружения они оказываются в центре войны между городскими властями и восставшими рабочими Колумбии.

Среди важных персонажей — Захари Хейл Комсток, противник героев, навязавший городу порядки, вызвавшие недовольство многих жителей; Дейзи Фицрой, возглавляющая повстанческую организацию «Глас народа»; и Корнелиус Слейт, прежде служивший вместе с Букером в американской армии. Комсток опалил Слейта за то, что тот организовывал восстания. Дейзи предлагает героям дирижабль в обмен на оказанные услуги. В истории также появляется Иеремия Финк — влиятельный и состоятельный основатель крупной мануфактуры. Элизабет охраняет Соловей: птица высотой до девяти метров.

Букер может носить одновременно два вида оружия, поэтому при выборе огнестрела из более широкого арсенала приходится учитывать собственный стиль игры. Сражения проходят на улицах Колумбии; кроме того, Элизабет способна создавать разрывы во времени. Исследуя город, можно узнавать о его прошлом и осматривать локации, находя записки и записи для голософона. В бою Букер применяет магические способности, расходующие ману. Его навыки позволяют управлять машинами и людьми, а также поражать врагов молниями.