Diablo II продолжает рассказ, начатый в ролевой игре 1996 года. Это приключение в мрачном фэнтезийном мире Санктуария, на который напала демоническая сущность. По сравнению со многими RPG игровой процесс заметно упрощён: он сочетает элементы hack and slash и ролевой игры. Выберите класс, исследуйте локации и очищайте их от монстров, получайте награды за победы над врагами и развивайте характеристики героя и его оружия.

Доступны пять классов. Амазонка относится к разбойникам и владеет луками, копьями и магией. Некромант, жрец культа Ратмы, применяет мощные заклинания, связанные со смертью. Варвар родом из земель Арреата сражается вблизи, переносит большой урон и может держать мощное оружие в обеих руках. Волшебница — ведьма из мятежного ковена, использующая сильные заклинания огня, льда и молнии. Паладин — крестоносец Церкви Закарум, победившей войско короля Леорика; он сражается оружием ближнего боя и магией, а также применяет боевые, защитные и наступательные ауры.

Хорадрический Куб позволяет превращать один предмет в другой. При запуске каждой новой игры генератор случайным образом формирует локации, врагов и подземелья. Для быстрого перемещения персонажа служат вейпоинты — система телепортов.

Игроку доступны три уровня сложности: Normal (нормальный), Nightmare (кошмар) и Hell (ад). С выбранной сложностью связаны присваиваемые звания: Sir или Dame для женского персонажа, Lord или Lady, а также Baron или Baroness. Кампания состоит из четырёх полноценных актов и эпилога, показанных в кинематографических роликах, которыми известна Blizzard. В мультиплеере можно проходить кампанию вместе с другими игроками или сражаться в PvP.