В этой расширенной редакции Devil May Cry 4 игроку доступны пять бойцов: Данте, знакомый по другим частям серии, а также Неро, Вергилий, Леди и Триш. У каждого героя свой игровой почерк, определяемый его преимуществами и уязвимостями. Сражения строятся вокруг комбо: связки ударов наносят больше урона, чем отдельные атаки. Можно менять доступное героям оружие, подбирая его под личный стиль. Это помогает эффективнее составлять комбинации и расправляться с чудовищами, избегая критических ранений. За серии непростых схваток игра начисляет очки, а по завершении этапа показывает результат и рейтинг.

В готическом мире с элементами фэнтези людям угрожают многочисленные обитатели преисподней. Герои защищают человечество от Ордена Меча — организации, напоминающей секту поклонников демона Спарды. Тот посвятил себя помощи людям, однако погиб в неравной схватке. Неро, состоящий в Ордене, получает приказ разыскать Данте, убившего главу организации. В ходе поисков Неро раскрывает подлинные замыслы руководителей и пытается помешать им.

За Неро доступна особая механика: его искусственная рука «Несущий Дьявола» имеет несколько вариантов применения.