Devil May Cry 4 — слэшер от третьего лица с готической сверхъестественной атмосферой. История начинается в городе Фортуна: Данте врывается в храм во время молитвы Его Святейшества у алтаря, прерывая её. Это событие запускает сюжетную развязку. После гибели Его Святейшества на Фортуну обрушивается армия демонов. Данте становится на сторону рыцарей и помогает им отбить нападение, а Неро отправляется вслед за ним, намереваясь поквитаться с противником.

Герои в ходе игры не раз сходятся и расходятся, а события показаны с точки зрения обоих. После непродолжительной погони Неро добирается до замка Ордена и обнаруживает там секретную лабораторию. В последующем ролике выясняется, что Его Святейшество воскрес и получил новые силы: с их помощью он рассчитывает подчинить себе мир, направив его против демонов, и стать верховным правителем. Помимо преследования друг друга, персонажам предстоят постоянные сражения с многочисленными монстрами.

Неро — новый герой. Он сражается мечом «Алая королева» и стреляет из револьвера «Голубая Роза». Специальные EX-заряды позволяют усилить атаки мечом, расходуя по одному заряду. Дьявольская Рука причиняет дополнительный урон и даёт возможность притягивать к себе врагов либо самому перемещаться к ним. В дьявольском облике дух Неро с Ямато повторяет его удары.

Данте сохраняет прежний облик и становится доступен с середины игры. С самого начала у него есть четыре стиля боя; их можно улучшать за уровни, а во время сражений — переключать. Позднее открывается и пятый стиль. Данте способен применять любое найденное оружие. В дьявольской форме он наносит больше урона, а мелкие монстры не могут его оглушить.