В Darksiders повествование сосредоточено на Войне, одном из четырёх всадников Апокалипсиса. Его обвиняют в том, что он развязал конфликт между Раем и Адом, хотя, согласно описанию, никто не начинал войну. Остальные всадники поверили слухам, а Войну передают Правосудию. Перед силами Света ему вменяют грехи: он пытался прекратить противостояние, возникшее из-за клеветы. Оставшись один перед лицом судьбы, он решает любой ценой уничтожить зло.

Чтобы показать воинам Света, кто на самом деле враг, Война присоединяется к Аду. Обе фракции преследуют его, но он выживает. Падение Рая и восстание Ада обернулись новым хаосом на планете — появлением людей. Пророки предсказывают, что эти сообразительные существа повлияют на Седьмую Печать и нарушат баланс сил; равновесие уже сломлено, а всадники очерчены. Война странствует на Руине, своём боевом коне. Обугленный совет распоряжается почти всеми персонажами. В масштабный конфликт вовлечены люди, древние, ангелы, демоны и всадники Апокалипсиса; среди упомянутых участников также Абаддон — архангел, командующий ангельскими силами.

В бою и исследовании Война пользуется своим мечом, Пожирателем Хаоса, а по мере развития сюжета получает доступ к другому оружию. Игрок разгадывает загадки и сражается с многочисленными монстрами; переход к следующей локации связан с открытием способностей, заклинаний и характеристик. Окружение можно применять как в сражениях, так и при решении логических задач. Шкала Ярости позволяет задействовать особые способности, связанные с новым оружием и Руиной. Разные виды оружия дают разные возможности: дальнобойное помогает иначе решать головоломки, а оружие ближнего боя открывает добивания и новые комбинации. С поверженных врагов можно собирать души: синие служат игровой валютой, жёлтые пополняют Ярость, зелёные — здоровье.