В альтернативном будущем Deus Ex: Mankind Divided общество расколото на два лагеря: обычных людей и тех, кто с помощью механических аугментаций улучшил тело и получил сверхчеловеческие способности. Последних отвергли «чистые», превратив их в изгоев, которым приходится жить под их гнётом.

Адам Дженсен — герой игры, чьё тело наполовину составлено из совершенных протезов и модулей. Он вступает в сопротивление и становится тайным агентом. Ему предстоит приблизиться к мегакорпорации-врагу и раскрыть масштабный всемирный заговор.

Игра рассчитана прежде всего на скрытное прохождение, но миссии можно выполнять и открыто, вступая в бой. По сравнению с Deus Ex: Human Revolution искусственный интеллект противников заметно улучшен, а возможности Адама расширены: специальный модуль позволяет сканировать врагов и удалённо взламывать электронику.

Выбор стиля влияет на доступные улучшения. Любители скрытности рискуют лишиться выкидного наноклинка и подкожной брони «Титан» — эти два улучшения предназначены для открытых сражений. Импланты позволяют настроить Дженсена под собственную манеру игры. Для боя также можно установить встроенную в руку шоковую пушку «Тесла»: после ряда улучшений она выводит из строя до четырёх противников.