В Destroy All Humans! привычное инопланетное вторжение показано со стороны захватчика. Крипто-137 выполняет задания среди американских городков 1950-х годов, используя техническое превосходство своей цивилизации. Игра превращает страхи эпохи и образы старой фантастики в сатирический экшен.

На земле Крипто пользуется необычным оружием и телекинезом. Реактивный ранец помогает быстро менять позицию и преодолевать препятствия. Когда открытое столкновение не подходит, можно принять человеческий облик и проникнуть туда, где появление пришельца вызвало бы тревогу.

Летающая тарелка меняет масштаб действия: с её борта доступны атаки на постройки и полёты над локацией. Наземные задания и воздушные эпизоды чередуются, позволяя по-разному использовать арсенал. Карикатурная жестокость и насмешки над человеческими порядками определяют тон приключения, а задача игрока — применять возможности Крипто в меняющихся ситуациях.