Визуальный стиль Cthulhus Reach: Devil Reef вдохновлен эстетикой 1920-х, а игровой процесс сочетает изометрический экшен с элементами рогалика. Чтобы рассчитаться с гангстером мистером Блэквудом, герой отправляется искать древние сокровища. Следы ведут в проклятый прибрежный Иннсмут: под поселением расположен старинный лабиринт Риф Дьявола, где исследователей ждёт борьба за выживание среди чудовищных созданий Бездны.

Спускаться в глубины можно одному или группой до четырёх человек; сложность при этом подстраивается. По мере того как персонаж обретает силу, он рискует потерять рассудок: найденное оружие, древние артефакты и магические заклинания постепенно подтачивают его разум. Успех вылазки зависит от применения заклинаний, открывающих новые способности, и улучшения разнообразного оружия. В бою также важны негативные эффекты, например кровотечение и горение, более 64 коллекционных предметов трёх уровней редкости и тактика совместных действий команды в реальном времени.

Процедурная генерация меняет уровни от прохождения к прохождению, обеспечивая новый опыт каждый раз. В игре три акта с многочисленными сражениями, кульминацией которых становятся масштабные схватки с уникальными боссами. Ежедневные испытания сводят игроков со всего мира на одной и той же карте дня. Кроме того, встроенный редактор позволяет конструировать лабиринты и делиться ими.