В 2047 году начинается Третья мировая война за тиберий. Используя этот ресурс, Кейн возглавляет Братство НОД и направляет его против Глобального Совета Безопасности, намереваясь захватить оставшиеся населённые Синие зоны. Кампания насчитывает около 35 миссий: в ходе них приходится принимать важные решения, способные изменить исход боя.

История показана через специально поставленные для игры видеовставки и раскрывается с точки зрения трёх воюющих сторон — Глобальной Оборонной Инициативы, Братства НОД и скриннов. За каждую фракцию предстоит играть со своим набором возможностей и построек, хотя основа игрового процесса остаётся общей; отличаются также названия и другие особенности.

Игрок развивает базу, укрепляет её и организует оборону, одновременно командуя подразделениями и боевой техникой — наземной и воздушной. Для строительства нужны электроэнергия и кредиты. Энергию дают специальные станции, которые можно усиливать и улучшать. Тиберий встречается в виде синих или зелёных кристаллов: его залежи на карте добывают обогатители, преобразующие ресурс в кредиты. В сражениях важны численность войск и их превосходящая мощь.

Кроме кампании предусмотрен режим сражения. В нём доступны три уровня сложности и настройка стартового поведения юнитов: сбалансированное, «рашер», «черепаха», «партизан» или «каток».