В Thrive игрок наблюдает за естественной эволюцией клеток на чужой планете, но также управляет организмом — потомком последнего универсального предка, LUCA. Это симулятор выживания в опасной среде: соперничающие виды борются за ресурсы, а встреченные клетки могут относиться к другим организмам как агрессивно, так и нейтрально. Задача игрока — выжить и приспособиться к новым мутациям.

Эволюция начинается с микробной стадии. Можно контролировать отдельный организм или колонию, клетки которой образуют единый самостоятельный объект. Микроб плавает в воде и собирает ресурсы, необходимые для выживания и размножения. Игрок воспроизводит потомство и изменяет последующие мутации, открывая новые особенности, а также выбирает биомы, где существа смогут развиваться дальше.

Для микроба можно добавлять органеллы и мембраны, а также менять его внешний вид. Постепенно он проходит путь к более сложной жизни: формированию ядра, эукариота и связанных друг с другом клеток. Энергию существа получают либо благодаря фотосинтезу, либо самостоятельно отыскивая полезные вещества. В борьбе с другими формами жизни им приходится отстаивать право на существование.