Святые с третьей улицы превратились из банды в известный бренд, но их успех привлёк Синдикат. Организация требует дань, получает отказ и становится главным противником в Saints Row: The Third. Босс переносит борьбу в Стилпорт, где влияние уже разделено между враждебными группировками.

Открытый город позволяет переходить от сюжетных миссий к свободным занятиям. Выполнение заданий приносит средства и опыт для улучшения персонажа и его вооружения. Магазины, транспорт и разнообразный арсенал поддерживают нарочито преувеличенные сценарии действий.

Камера следует за героем со стороны, а криминальная история постоянно обращается к абсурдному юмору. Танки, авиационная поддержка и необычное оружие становятся частью борьбы за город. Знакомства с лидерами фракций и решения Босса ведут к разным вариантам завершения истории.