Сюжет Psychonauts 2 подхватывает события Psychonauts in the Rhombus of Ruin: Раз вместе с Сашей Найном и Миллой Воделло спасает их лидера Трумэна Занотто. Когда команда возвращается в лагерь, Раз замечает, что тот изменился. В продолжении появляются новые герои, в том числе Холлис Форсайт, а Разу предстоит познакомиться с необычными психологическими исследованиями — например, некромантией — и наконец выяснить, что значит слово «подружка».

Разпутин Аквато, которого друзья зовут Разом, — мальчик с парапсихическими способностями и главный герой серии. Он умеет пользоваться телекинезом и пирокинезом, левитировать и проникать в сознание людей, исследуя их внутренние миры. Его приключение проходит в лагере и в разнообразных пространствах, созданных сознанием других людей. Там Раз сталкивается со страхами и фобиями обитателей лагеря, которые различаются в зависимости от личности каждого.

Игрок исследует окружение, сражается с монстрами, решает головоломки и ищет коллекционные предметы. Раз прыгает, передвигается по канатам, раскачивается на верёвках и преодолевает препятствия; врагов он может поджигать силой разума. Загадки требуют взаимодействовать с предметами вокруг, а для особенно трудных Раз способен замедлить время. Подачу игры отличают чёрный юмор и сарказм.