Действие Murdered: Soul Suspect происходит в Салеме, печально известном охотой на ведьм, которая велась там несколько столетий назад. Ныне почти никто не считает те события оправданными, однако мистика и магия по-прежнему существуют.

Главный герой — детектив Ронан О’Коннор. Он расследовал загадочные убийства Звонаря, но погиб в схватке с ним. Смерть не завершила его дела: став призраком, Ронан должен раскрыть личность Звонаря и добиться, чтобы тот предстал перед правосудием.

Будучи духом, Ронан не может свободно взаимодействовать с материальным миром, а живые его не замечают. Передать коллегам свои выводы тоже непросто. Зато он способен вселяться в животных, чтобы проникать в недоступные места, читать мысли людей, собирать улики и самостоятельно делать выводы о случившемся.

По Салему разбросаны фрагменты историй горожан — нередко трагических — и воспоминаний о прошлом Ронана, раскрывающих его собственную драматичную историю. В потустороннем мире ему угрожают Демоны: столкновение с ними может оборвать его существование, поэтому их приходится избегать, применяя доступные способности. Среди встречных персонажей есть полицейские, которых в шутку называют пожирателями пончиков, экстрасенсы и другие призраки. Не все они непосредственно связаны с расследованием дела Звонаря, но помогают раскрыть мир игры.

Игроку предстоит расследовать мистические убийства в Салеме, искать доказательства с помощью потусторонних способностей и изучать многочисленные заметки и истории, написанные на уровне полноценных детективных рассказов. Собранные улики становятся основой для собственных выводов игрока и дальнейшего хода мрачного, таинственного расследования.