Mass Effect 3 завершает фантастическую экшен-RPG-трилогию. События разворачиваются в Млечном Пути в конце XXII века. В центре истории — капитан Шепард и его корабль «Нормандия». Предупреждения капитана о Жнецах, разумных машинах, которые уничтожают всё живое, не приняли всерьёз: руководство совета станции «Цитадель» отправило его под арест на Землю. Когда вторжение становится реальностью, Шепарда вызывают в совет.

К этому времени батарианцы уже пали, а турианский флот потерпел поражение. Следующая цель Жнецов — Земля, за которой под угрозой окажется вся цивилизация. Шепард собирает расы галактики ради создания «Горна» — проторианского оружия огромной мощи, способного уничтожить Жнецов. Игроку предстоит налаживать связи с народами галактики и разыскивать сведения и чертежи «Горна», чтобы объединённые силы могли выступить против захватчиков. Предусмотрено восемь вариантов финала; на выбор влияют поступки игрока, готовность флота и то, выживет ли адмирал Андерсен.

Как и в предыдущих играх серии, Шепард путешествует на «Нормандии» между планетами, выполняет задания и поручения, привлекая к борьбе другие расы. В отряде остаются Гарус, Лиара и Тали. К ним присоединяются Эди, получивший новое тело, и Джеймс Вега — новый для игрока персонаж. В DLC можно встретить ещё одного NPC, Джавика, которому посвящён игровой квест.

Противники представлены двумя группами с разными классами. У «Цербера» это солдаты, штурмовики, инженеры, снайперы, ниндзя и мехи. Среди сил «Рипера» перечислены несколько видов турианцев, азари, рахни и летающее существо с Тучанки. В игре появилось несколько видов оружия; каждое можно улучшить максимум дважды. Для снаряжения установлено ограничение по весу: при перегрузе умения восстанавливаются медленнее.

Боевая система заметнее тяготеет к шутеру от третьего лица: между укрытиями можно перемещаться перекатами. Ролевых элементов стало меньше — сбор ресурсов и головоломки убрали, но распределение опыта между умениями сохранили. За прохождение комплект умений разрешено сменить трижды.

В игре также есть мультиплеер для четырёх человек. В нём доступны выбор классов, развитие персонажей и покупка снаряжения. Задания на небольших локациях однообразны, а противники атакуют последовательными волнами.

Технические изменения невелики: движок оптимизировали и добавили новые фильтры. При внимательном рассмотрении всё ещё заметны слабая детализация окружения и недоработанные текстуры. Озвучку по-прежнему исполняют профессионалы, тогда как музыка играет менее заметную роль.