Кейна вытаскивают из-под смертного приговора люди из его прежней организации, чтобы потребовать пропавшие деньги. В Kane and Lynch: Dead Men это становится началом опасного сотрудничества с Линчем. Расчётливый бывший наёмник и вспыльчивый напарник постоянно конфликтуют, однако обстоятельства заставляют их действовать вместе.

Кампания сочетает перестрелки с видом из-за плеча и совместное прохождение. В одиночном режиме игрок ведёт Кейна, а действия Линча поручены компьютеру. Ссоры между персонажами остаются частью истории и при игре вдвоём.

В отдельных заданиях к героям присоединяются другие союзники. Им можно указывать направление, приказывать следовать или вступать в бой. Боезапас пополняется за счёт противников и помощи напарников; количество передаваемых патронов ограничено.

Крупные объекты служат укрытиями, из-за которых можно вести огонь. Если некоторое время избегать новых попаданий, здоровье восстанавливается. История проводит героев через преступные поручения, предательство и освобождение союзников, прежде чем противостояние с прежними нанимателями выходит на первый план.