В GreedFall события разворачиваются на фоне угасающей цивилизации, поражённой неизвестной болезнью, а путь игрока связан с трудными решениями и политическими интригами. В роли де Сарде — опытного дипломата, пол которого выбирается при создании сохранения, — предстоит прибыть на полный загадок остров Тир-Фради и искать средство от малихора, смертельной чумы.

На острове действуют многочисленные фракции, каждая со своими интересами. Чтобы получить их поддержку, де Сарде придётся выполнять поручения и задания, которые предлагают представители разных сторон.

Де Сарде служит Торговому Содружеству. Наместник острова также представляет эту сторону и приходится герою давним другом детства. Местные племена выступают против колонизации со стороны Содружества и утверждают, что знают, как уберечься от эпидемии. Навты — пираты, готовые убивать ради наживы; наёмники прибыли на Тир-Фради, чтобы обогатиться, а не спасать человечество. Учёные ищут формулу лекарства. Сектанты скрытны: их цели неясны, и на контакт они идут неохотно. Торговая гильдия наживается на нуждающихся, продавая им товары по завышенным ценам, хотя среди её членов встречаются и честные предприниматели.

Игроку предстоит вмешиваться в политические конфликты, иногда вопреки желаниям героя, чтобы не дать обстановке скатиться в хаос. В этом могут помочь двое спутников отряда: с ними доступны дружеские или романтические отношения, их можно экипировать и брать с собой в опасные приключения.