В Girls vs Zombies оборона трёхмерных арен сочетается с непосредственным участием в бою. Отряду воительниц противостоят не только заражённые, но и бронированные чудовища, быстрые мутанты, вампиры и оборотни, заимствованные из разных мифологий. В распоряжении защитниц есть катаны, заклинания и тяжёлое футуристическое вооружение.

Вид сверху помогает учитывать рельеф и размещать союзниц вдоль направлений наступления. Ближние атаки, выстрелы и магия по площади решают разные задачи, поэтому состав и расположение отряда приходится менять по мере усиления врагов.

Если оборону прорывают, можно перейти от общего управления к прямому контролю бойца, самому целиться и применять клинок. Кооператив позволяет вместе строить укрепления и отражать опасные орды. Сражения сопровождаются жестокими визуальными эффектами попаданий, а развитие угроз требует постоянной координации участников.