Doomsday Hunters — научно-фантастический рогалик, в котором предстоит исследовать обширный процедурно создаваемый мир, собирать сотни предметов, видов оружия, устройств и артефактов и сражаться с множеством нежити. Действие происходит в далёком будущем: глобальная катастрофа превратила всех живых существ в генетических мутантов. Однако среди монстров есть и те, кто встаёт на сторону добра и стремится очистить мир от чудовищ. К ним относится герой I, Dracula: Genesis.

Играть можно за одного из четырёх протагонистов. У каждого свои навыки и оружие. Найденные стволы можно улучшать, а пушки — разбирать на детали, чтобы собирать уникальное вооружение. На него устанавливаются модификаторы: например, отражающие пули или возвращающие боезапас; можно также повысить урон, замедлив полёт снарядов.

Противники опасны, поэтому частые смерти — обычная часть игры. Подходящая тактика вырабатывается постепенно, через пробы и ошибки. У некоторых врагов две фазы: после того как монстру отстрелили голову, его тело может продолжить бой самостоятельно. На исход сражения также непосредственно влияет разрушаемость окружения.

В игре представлено свыше тысячи предметов, в том числе инопланетные биотехнологии. Среди обитателей мира есть пришельцы с других планет: с ними можно торговать и приобретать необычные устройства. Артефакты бывают одноразовыми и многоразовыми, активируемыми и пассивными. Предстоит пройти три больших уровня, где игроков ждут четыре свирепых босса.