Крипто возвращается на Землю в Destroy All Humans! 2 — Reprobed и оказывается втянут в конфликт с КГБ. После атаки на корабль личные счёты пришельца переплетаются с более широкой угрозой. Действие переносит сатирическое вторжение в разные страны и города 1960-х годов.

Главное средство решения проблем — разнообразная инопланетная техника. В арсенале есть как привычные для фантастики энергетические атаки, так и оружие с гораздо более масштабным эффектом, вплоть до метеоритного дождя. Умения и оснащение можно развивать, открывая новые варианты действий.

Путешествие сочетает задания, исследование локаций и встречи с сильными противниками. В боях с боссами приходится учитывать их поведение и выбирать подходящие средства, а не полагаться на одну атаку. Комедийная подача делает столкновения с людьми и другими захватчиками частью истории об эгоистичном пришельце, чьи планы регулярно сталкиваются с чужими.