Вы ведёте бойцов разных подразделений через кампанию о Третьей мировой войне, развязанной Шепардом и Владимиром Макаровым. Вместе с военными силами США им предстоит уничтожить сообщников Макарова и попытаться остановить конфликт.

В трёх актах вас ждут 17 миссий, связанных общей историей. Чтобы продвигаться дальше, нужно выполнить главное задание главы; по пути можно заняться дополнительными целями и принимать решения, которые не меняют общий ход сюжета. В зависимости от миссии вы играете за разных героев — среди них Дерек «Фрост» Вестбрук, Джон Прайс, Юрий, Соуп, Андрей Харков и Маркус Бёрнс. Состав бойцов и вооружение меняются, как и противники, с которыми им предстоит столкнуться.