В мире Call of Duty: Ghosts череда катастроф привела к тому, что прежние границы Соединённых Штатов исчезли. После череды масштабных взрывов и гражданских восстаний возникли «Призраки» — элитное подразделение, роль которого отведена игроку. Его задача — вернуть порядок и равновесие между мировыми силами. Бойцы полагаются на меткую стрельбу и обычное оружие, противостоя профессионалам в инженерном снаряжении, роботам и военачальникам, прежде бывшим их союзниками в других играх серии. Впервые игровой мир поддерживает слабых и лишённых привилегий.

«Призраки» складывались в милитаризованной Америке, подвергшейся ракетным ударам с воздуха со стороны организации «ОДИН». Игрок управляет двумя братьями; их отец повествует о том, как появилась эта организация. Кампания посвящена борьбе с силами «ОДИН», а также с бандитами и повстанцами в постапокалиптической Америке.

Визуальная часть и игровой процесс заметно изменились. Мир, близкий к постапокалиптическому, стал новшеством серии, тогда как основа осталась прежней: это шутер от первого лица с многопользовательской игрой. Сюжетную кампанию можно проходить сообща с друзьями. Изменились физика полёта пули и движения при стрельбе; арсенал пополнился 30 моделями оружия, включая новый класс — снайперские винтовки. Новые пушки доступны только через магазин и приобретаются исключительно за очки отряда. Улучшения покупаются там же и за ту же валюту.